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与此同时，他与李善长等淮西勋贵的矛盾也愈发激烈。有一次刘伯温查到一个叫李彬的人犯罪，此人正巧是李善长的亲戚，李善长要求他予以通融，但是刘伯温还是上报给了朱元璋。李善长由此对他更加记恨。
当时李善长正准备辞去丞相，朱元璋问刘伯温谁合适。刘伯温认为杨宪、汪广洋、郭英等人皆不可用，就想让他当丞相。
刘伯温连忙以身体不好来推辞，朱元璋表面不说，但是心中对刘伯温也开始不满。恰逢天大旱，朱元璋问刘伯温怎么办？
一向神机妙算的刘伯温就给朱元璋出了一个主意，朱元璋照做以后发现还是不下雨，由此迁怒于他，把他赶回老家留职查看。
临走前还和朱元璋建议不要建都凤阳，元朝不可轻视，后来这两件事都被他说中了，朱元璋觉得还用得着刘伯温，就又把他叫回了南京。
李善长退休后，朱元璋让胡惟庸和汪广洋进入中书省。这两人在朱元璋面前诋毁刘伯温，朱元璋就再次下旨让刘伯温回乡。
这次刘伯温在家乡复习了三年，整日在深山中闭门读书，韬光养晦，想让皇帝放下心来。然而他千算万算，却还是没料到胡惟庸无中生有的捏造出了一个罪名，说有块地有王气被刘伯温强占了，意思就是说他图谋不轨。
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本着宁可信其有，不可信其无的原则，朱元璋下旨没收了刘伯温的俸禄。刘伯温知道后连忙进京谢罪。
1375年，刘伯温染病，朱元璋派胡惟庸前去送药。然而刘伯温吃了药后病情却更加严重，不久之后，朱元璋派人护送刘伯温归乡，在回家之后就病死了，终年65岁。
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